Topuk Dikeni Artık Bir Kabus Değil ilgili makaleyi faydalı bilgiler bölümünden okuyabilirsiniz
Faydalı bilgiler bölümüne Kanserli Hastada Psikolojik Sorunlar başlıklı yeni bir makale eklendi.
Radyoterapi hizmetleri artık SGK güvencesinde!
Sante Onkoloji Gebze Merkezi pek yakında hizmetinizde...
Sante Onkoloji Antakya Merkezi çok yakında hizmete açılıyor...

FAYDALI BİLGİLER - Bir Tümör Belirteci ve Akciğer Kanserindeki Rolü

Yazan: Doç. Dr. H. Cüneyt Ulutin

YAPI VE FONKSİYON

Plazma transforming growth factor B (TGF-Β) esas olarak negatif bir büyüme faktörüdür. Multifonksiyonel düzenleyici peptidler ailesinden olup, inflamasyonda, yara iyileşmesinde, karsinogenezde işlevleri vardır. 122 aminoasitten oluşan identik 2 peptid zincirinin oluşturduğu 25 kDa ağırlığındaki homodimerik peptid ana yapısını oluşturur.

Genelde salındığında biyolojik olarak aktif değildir. Latent haldeki TGF-B bağlayıcı proteinle birleşerek büyük latent bir kompleks oluşturur. Daha sonra çeşitli sinyal ileti yolları ile aktif hale gelir.

Büyüme faktörleri hücreler arası boşluğa salınıp, köken aldıkları hücre tipine göre otokrin fonksiyon görebildikleri gibi, benzer veya farklı tipteki komşu hücrelere parakrin etkide bulunabilirler. Mikroçevredeki fizyolojik kokteylde yer alan pozitif ve negatif büyüme faktörlerinin dengesi ve epitel hücrelerine gönderdikleri sinyaller ortaya çıkacak etkileri belirler. TGF-B'nın bifazik bir etki profili vardır:

• Organizmadaki sağlıklı dokularda otokrin negativite hipotezinden yola çıkılarak inhibitör büyüme faktörü yolunu takip eden tümör süpresör (baskılayıcı) rolü izlenir.

• Karsinogenezin erken dönemindeki tümör baskılayıcı rol, tümör geliştikçe potansiyel protoonkogen role dönüşür. Hastalığın ilerlemesiyle anjiogenez, stroma formasyonu ve immunsüpresyon ile birlikte tümör büyümesine yol açarlar.

AKCİĞER KANSERİNDEKİ ROLÜ

Plazma TGF-B düzeyi, tanı anında prostat kanseri, hepatosellüler karsinom, serviks kanseri, meme kanseri, Hodgkin hastalığı gibi pek çok kanserde artış gösterir. Örneğin meme kanserinde yüksek olan değerler, cerrahi olarak tümörün çıkarılmasıyla normale döner. Değerlerin sebat etmesi lenf nodu tutulumu ve/veya kalıntı hastalık varlığıyla ilişkilidir . Akciğer kanserinde düzeyinin artışı ise prognozla veya radyoterapiye bağlı radyasyon pnömonisi ile ilişkilidir . Prognoza etkisi konusunda yapılan başka bir çalışmada, TGFB'nın B1 alt ünitesinin ekspresyonunun tümör dokusunda normal akciğer dokusuna göre daha fazla olduğu gösterilmiştir.

İşlev kazanabilmek için TGFB'nin bağlayıcı protein tarafından aktiflenmesi gerekir. TGFB1 latent kompleksi, mannose 6-fosfotaz/insulin-like growth factor 2 reseptörü (MGP/IGF2R) ile bağlanarak aktivasyon kazanır. Bu reseptör aynı zamanda bir tümör baskılayıcı genin ürünüdür , TGFB1 düzeyleri artmış akciğer kanserli hastalarda MGP/IGF'R lokusunda sıklıkla heterozigosite kaybı olabilir.

Bu genin kaybı ya da inaktivasyonu TGFB1'in malign hücreler üzerindeki inhibitör etkisini baskılayabilir. Bunun sonucunda tümör stromasında kompanzatuar artış olur ve stromadan salınan TGFB1 düzeyi artar. TGFB1'e karşı gelişen bu cevapsızlık durumu malign transformasyona, tümör progresyonuna ve metastaza bağlanabilir . TGFB1 düzeyinin artışı immunsupresyon , ekstrasellüler matriks artışı ve anjiyogenez stimülasyonu ile tümör progresyonuna yol açar. Tedavi öncesi TGFB1 seviyesi yüksek olmasının prognozun kötü olacağına işaret eder. 59 akciğer kanserli hastada yapılan TGFB1'in tedavi öncesi düzeylerini ölçen bir çalışmada, tedavi sonrası hastalığı sebat edenlerde istatistiksel olarak anlamlı ölçüde TGFB1 yüksekliği gösterilmiştir (12). TGFB1'i tümör belirleyici olarak kullanmak bu yüzden cazip görünse de, en önemli engel kanser tedavisine (radyoterapi ve kemoterapi) bağlı normal doku hasarında da TGFB düzeyinin artmasıdır.

Radyoterapi, ameliyat edilemeyen küçük hücreli dışı akciğer kanserinde primer olarak veya kemoterapi ile eş zamanlı olarak uygulanır. Normal akciğer dokusunun radyasyona reaksiyonu erken dönemde (radyoterapi bitiminden 1-6 ay sonra) radyasyon pnömonisi ve daha geç dönemde radyasyon fibrozisi olarak karşımıza çıkar. Bu morbiditelerin ortaya çıkışında tedaviye bağlı faktörler RT dozu, ışınlama sahası, fraksiyonasyon şeması ve eş zamanlı kemoterapi uygulaması olarak sıralanabilir. Literatürde akciğer radyoterapisi sırasında plazma TGF-B düzeyinde artış ve radyasyon pnömonisi gelişimini bildiren yayınlar vardır. Burada cevapsız tümör yükünün ve/veya giderek artan normal doku hasarı bölgesinde TGF-B oluşumunda artış söz konusudur. Normal fizyolojik koşullarda o bölgede oluşan sitokinin dolaşıma geçmesi olası değildir. Ancak hem tümörün vasküler organizasyonunun düzgün olmaması hem de radyasyona bağlı vasküler hasar nedeniyle yoğun miktardaki TGF-B'nin dolaşıma sızdığı düşünülmektedir . Bu görüşü destekleyen ve tedavi sonrası/tedavi öncesi TGF-B düzeyinin oranının düşüklüğünün radyoterapiye bağlı akciğer morbiditesinin düşüklüğünü gösterdiğini iddia eden pek çok çalışma vardır.

Ancak TGF-B parametreleri ile radyasyona bağlı akciğer semptom ve morbiditesi arasında ilişki olmadığını öne süren çalışmalar da vardır (29). Bu iki karşıt görüşü bağdaştırmak mümkün değildir. Ancak radyoterapi dozunu arttırma ile ilişkili bir çalışmada Faeger ve arkadaşları dolaşımdaki TGF-B seviyesi ile semptomatik radyasyon pnömonisi arasında ilişki olmadığını, ancak ortalama radyoterapi dozu ile radtoterapi sonu TGF-B düzeyleri arasında kesin bağlantı olduğunu göstermişlerdir (38).

Sonuç olarak, lehte pek çok makale olmasına rağmen tümör yükünü ve radyoterapiye bağlı morbiditeyi önceden kestirmede halen, TGF-B' nın bir tümör belirteci olarak klinik kararlar vermede kullanması için daha çok yol katetmesi gereklidir.

KAYNAKLAR

Massague J. The transforming growth factor B (beta) family. Anna Rev Cell Biol 1990; 6:597-641.

Wakefield LM, Smith DM, Flanders KC, Sporn MB. Latent transforming growth factor B from human platelets. J Biol Chem 1998;263:7634-46

Roberts AB. Molecular and cell biology of TGF-B. Miner Electrolyte Metab 1998; 24:111-119.

Wakefield LM, Pick E. Bottinger E. TGFB signaling in mammary gland development and tumorigenesis. J Mammary Gland Biol Neoplasia 2001; 6:67-81.

Kong-F-M, Anscher M, Jirtle R. Tumor marker protocols: plasma transforming growth factor beta, a plasma tumor marker. In: Hanausek M, Walaszek Z. (eds) Methods in molecular medicine. Totawa, Humana Pres Inc. 1998:417-30.

Kong F-M, Anscher M, Xiong Z, Jirtle R. Elevated circulating transforming growth factor beta 1 levels decreased after radiotherapy in patients with lung, cancer, cervical cancer and Hodgkin’s disease: a possible tumor marker. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:239 (abs).

Shirai Y, Kawata S, Tamura S, et al. Plasma transforming growth factor-b1 in patients with hepotocellular carcinoma: comparison with chronic liver diseases. Cancer 1994; 73:2275-9.

Wakefield L, Letterio J, Chen T, et al. Transforming growth factor B1 circulates in normal human plasma and is unchanged in advanced breast cancer. Clin Cancer Res 1995;1:129-136

Kong F-M, Ancher MS, Abbott S, et al. Elevated plasma TGFB1 levels in breast cancer patients decrease following removal of the tumor. Ann Surg 1995; 222:155-62.

Kong F-M, Washington MK, Jirtle RL, Anscher MS. Plasma transforming growth factor B1 reflects disease status in patients with lung cancer after radiotherapy: a possible tumor marker. Lung Cancer 1996; 16:47-59.

Anscher MS, Kong F-M, Markers LB, et al. Changes in plasma transforming growth factor beta during radiotherapy and the risk of symptomatic radiation-induced pneumonitis. Int J Radiation Oncology Biol Phys 1997;37:253-8

Kong F-M, Jirtle RL, Huang DH, et al. Plasma transforming growth factor B1 level before radiotherapy correlates with long term outcome of patients with lung carcinoma.

Kornfeld S, Structure and function of the mannose 6 phosphate/insulinlike growth factor II receptors Annu Rev Biochem 1992; 61:307-30.
Dennis P, Rifkin D. Cellular activation of latent transforming growth factor B requires binding to the cation-independent mannose G-phosphate/ insulin-like growth factor type II receptor. Proc Natl Acad Scl USA 1991; 88:580-4.

Hankins G, De Souza A, Bentley R, et al. MGP/IGF2 receptor: a candidate breast tumor suppressor gene. Oncogene 1996; 12:2003-9.

Norgaard P, Hougaard S, Poulsen H, et al. Transforming growth factor B in cancer. Cancer Treat Rev 1995; 21:367-403.

Weller M, Fontana A, The failure of current immunotherapy for malignant glioma. Tumor-derived TGF-beta. T-cell apoptosis and the immune privilege of the brain. Brain Res Rev 1995; 21:128-51.

Border W, Brees D, Ivoble IV. Transforming growth factor-beta and extracellular matrix deposition in the kidney. Contrib Nephrol 1994; 107:140-5.

Flaumenhaft R, Rifkin D. Extracelullar matrix regulation of growth factor and protease activity. Curr Opin Cell Biol 1991; 3:817-23.

Pepper M, Vassali F, Orcil L. Biphasic effect of transforming growth factor B1 on in-vitro angiogenesis. Exp Cell Res 1993; 204:356-63.

Agrotis A, Babit A. Vascular remodeling and molecular biology: new concepts and therapeutic possibilities. Clin Exp Pharm Physiol 1996; 23:363-8.

Bentzen SM, Shoczylas JZ, Bernier J. Quantitative clinical radiobiology of early and late lung reactions. Inf J Radiat Biol 2000; 76:453-462.

Mah K, Keane TJ, Van Dyk J, et al. Quantitative effect of combined chemotherapy and fractionated radiotherapy on the incidence of radiation-induced lung damage: A prospective clinical study. Int J Radiat Oncol Biol Plug 1994; 28:563-574.

Anscher MS, Kong F-M, Jirtle RL. The relevance of transforming growth factor B1 in pulmonary injury after radiation therapy. Lung Cancer 1998; 19:109-20.

Vujaskovic Z, Marks LB, Anscher MS. The physical parameters and molecular events associated with radiation induced lung toxicity. Semin Radiat Oncol 2000; 10:296-307.

Grainger DJ, Mosedale DE, Metcalfe FC, TGF-B in blood: a complex problem. Cytokine Growth Factor Rev 2000; 11:133-45.
Jiresova AN, von Gameren MM, Coppes RP, et al. Transforming growth factor-B plasma dynamics and post-irradiation lung injury in lung cancer patients. Radiotherapy Oncology 2004; 71:183-9.

Anscher MS, Kong F-M, Andreus K. et al. Plasma transforming growth factor B1 as a predictor of radiation pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41:1029-35.

Anscher MS, Kong F-M, Murase T, Jirtle RL. Short communication. Normal tissue injury after cancer therapy is a local response exacerbated by an endocrine effect of TGFB. Br J Radiol 1995; 68:331-3.

Anscher MS, Marks LB, Shafman TD, et al. Using plasma transforming growth factor beta-1 during radiotherapy to select patients for dose escalation . J Clin Oncol 2001; 19:3758-65.

Ancher MS, Marks LB, Shafman TD, et al. Risk of long-term complications after TGF-beta1-guided very-high dose thoracic radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 56:988-95.

Anscher MS, Murase T, Prescott DM, et al. Changes in plasma TGFB levels during pulmonary radiotherapy as a predictor of the risk of developing radiation pneumonitis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30:671-6.

Fu X-L, Huang H, Beutel G, et al. Predicting the risk of symptomatic radiation-induced lung injury using both the physical and biologic parameters V30 and transforming growth factor B. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:899-908.

Chen Y, Williams J, Ding I, et al. Radiation pneumonitis and early circulatory cytokine markers. Semin Radiat Oncol 2002; 12:26-33.
Marks LB, Fan M, Clough R, et al. Radiation-induced pulmonary injury: symptomatic versus subclinical endpoints. Int J Radiat Biol 2000; 469:-475.

De Jaeger K, Seppenwoolde Y, Kompinga HH, et al. Significance of plasma transforming growth factor-B levels for radiotherapy of nonsmall cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58(g):1378-1387.

Copyright 2014 © Sante Sağlık Hizmetleri Ticaret Limited Şirketi Designed by: OrBiT